Weiterbildungen: In-vitro-Diagnostika

Zur Person: 

Dr. Anke Maaßen 
Dr. Maaßen Consulting 
Managementberatung – Schulung – Moderation - Coaching

Beratung zu Entwicklung, Produktion sowie QM und QS von IVD 
Aktueller Schwerpunkt sind die Anforderungen der Verordnung (EU) 2017/746 (IVDR), insb. Technische Dokumentation
Referentin für die TÜV Rheinland Akademie und die Diagnostik-Akademie des DiagnostikNet-BB
Moderation des internen Qualitätszirkels des Netzwerks Diagnostik Berlin-Brandenburg
Mitglied von CONELIS (Competence Network Life Science))

Beruflicher Hintergrund: Diplom-Biochemikerin
Mehr als 20 Jahre Erfahrung in leitenden Positionen bei IVD-Herstellern

Welche neuen Anforderungen stellt die IVDR an die Hersteller?

Die Verordnung (EU) 2017/746 über In-Vitro-Diagnostika (IVDR) ist 25. Mai 2017 in Kraft getreten und gilt nach einer 5-jährigen Übergangsfrist unmittelbar in den EU-Mitgliedstaaten, d.h. ab 26. Mai 2022. Diese Verordnung beinhaltet eine neue Registrierung aller IVD-Produkte sowie weitreichende Änderungen und Verschärfungen, welche hier nur auszugsweise benannt werden können, aber einen zusätzlichen Aufbau von personellen Ressourcen und Fachkompetenz bei den Herstellern erfordern.
Besonders die neue risiko- und regelbasierte Klassifizierung und das sich daraus ergebende zukünftige Konformitätsbewertungsverfahren wird bei sehr vielen Produkten (ca. 85 – 90 %) eine Beteiligung einer Benannten Stelle erfordern. Viele Hersteller haben nach der bisherigen Richtlinie ihre Produkte als sog. „Sonstige IVD“ selbst deklariert und noch keine Kontakte und Erfahrungen mit den zusätzlichen Anforderungen durch die Benannten Stellen als auch mit den dadurch intern und extern verursachten Kosten.
Der geforderte Inhalt der Technischen Dokumentation nach IVDR Anhang II und III ist deutlich umfangreicher als nach der jetzigen IVDD und muß fortdauernd überprüft und aktualisiert werden. Dabei sind Veröffentlichungen neuer gemeinsamer Spezifikationen und Leitlinien zu beachten. 
Desweiteren enthält die IVDR z.B. verschärfte Anforderungen in Bezug auf die klinischen Nachweise und die Konformitätsbewertung. Im Vergleich zur bisherigen Richtlinie legt die IVDR mehr Gewicht auf das Lebenszyklus-Management und die fortlaufende Bewertung der Produkte. So erfordert die Überwachung nach dem Inverkehrbringen (Post market Surveillance - PMS) inkl. der Nachverfolgung der klinischen Leistung nach dem Inverkehrbringen je nach Risikoklasse der Produkte verschiedene Pläne und regelmäßig aktualisierte Berichte mit unterschiedlicher Frequenz. Die Risiko-Nutzen-Analyse ist ständig zu überprüfen und ggf. zu aktualisieren. Darüber hinaus werden die Fristen für die Meldung schwerwiegender Vorfälle von 30 auf 15 Tage verkürzt. Die Hersteller müssen ihr PMS-Verfahren anpassen.
Neue Pflichten für Hersteller wurden definiert, u.a. fordert die IVDR für Hersteller und Bevollmächtigte mindestens eine „Für die Einhaltung der Regularien verantwortliche Person“ (Person responsible for regulatory compliance - PRRC, Artikel 15) mit deutlich umfangreicheren Pflichten als die des bisherigen Sicherheitsbeauftragten nach § 30 MPG. Damit stellen sich auch neue haftungsrechtliche Fragen.
Die Einführung einer einmaligen Produktkennung (Unique Device Identifier – UDI) für jedes IVD soll die Rückverfolgbarkeit verbessern und bedeutet für die Hersteller ein nicht zu unterschätzendes Implementierungsprojekt.

Was sind die größten Herausforderungen der IVDR für die Hersteller?

Die in der IVDR definierten Pflichten der Hersteller bedeuten einen erheblichen Verwaltungsaufwand und zusätzliche Kosten, welche inbesondere kleine und mittelständige Unternehmen (KMU) vor enorme Herausforderungen stellen.
So können die Anforderungen an Leistungsbewertung, klinischen Nachweis und Leistungsstudien erfordern, daß Hersteller zusätzliche klinische Daten aus klinischen Studien beziehen müssen.
Längere Konfomitätsbewertungszeiten können auch durch knappe Ressourcen bei den Benannten Stellen entstehen.
Dazu fehlen wichtige Guidance-Dokumente der Koordinierungsgruppe Medizinprodukte der EU (Medical Device Coordination Group - MDCG), insb. zur Klassifizierung, zum klinschen Nachweis, PMS und Vigilanz.
Problematisch kann auch die Forderung der IVDR sein, daß der Hersteller immer vollen Zugriff auf die komplette technische Dokumentation haben muß, wodurch bisherige OEM-PLM-Konstellationen oft nicht in der bisherigen Form weitergeführt werden können.
Der Stand der Vorbereitung der Hersteller auf die IVDR ist sehr unterschiedlich und so ergeben sich die größten Herausforderungen für jene Firmen, welche noch am Anfang der IVDR-Umsetzung stehen und daher die Aufgaben, personelle Ressourcen und den Zeitbedarf für die zahlreich geforderten Dokumentations- und Nachweispflichten noch nicht oder unrealistisch geschätzt haben. Es verbleiben nur noch 1,5 Jahre bis zum Geltungsbeginn der IVDR inkl. des Zeitbedarfs der Benannten Stellen – es ist höchste Zeit aktiv zu werden.

Mit welchen praktischen Schritten sollten sich die Hersteller auf die geänderten Rechtsvorschriften vorbereiten?

Es sollte ein IVDR-Umsetzungsfahrplan aufgestellt werden bzw. wichtige Meilensteine überpüft werden. Um nur einige Fragestellungen zu nennen: Ist das Portfolios analysiert worden? Wurde die Klassifizierung der Produkte auf Basis einer präzisen Zweckbestimmung und Einbeziehung aller Regeln durchgeführt und dokumentiert? Ist eine Gruppierung für alle Klasse C- und B-Produkte (Codes) erfolgt? Dann sollte – wenn erforderlich - frühestmöglich eine Benannte Stelle kontaktiert werden, um die Abdeckung des erforderlichen Kompetenzfeldes (Scope) sowie deren Kapazitäten und Verfügbarkeiten mitzuplanen. Wurde eine GAP-Analyse der Technischen Dokumentation durchgeführt? Sind Checklisten erstellt? Ist die Überwachung nach dem Inverkehrbringen geplant? Sind die neuen Pläne und Reports in das QM-System integriert? Gibt es ein Teilprojekt UDI-Implementierung? Nicht zuletzt werden für diese Aufgaben Mitarbeiter mit IVDR-Fachkompetenz benötigt.

Zur Person:

Projektleiter Companion Diagnostics, Benannte Stelle TÜV Rheinland LGA Products GmbH.

Therapiebegleitende Diagnostika ("Companion Diagnostics", CDx) gewinnen als integraler Bestandteil der Präzisionsmedizin immer mehr an Bedeutung, jetzt werden sie auch erstmalig in der neuen EU-Verordnung über In-Vitro-Diagnostica (2017/746, IVDR) erwäähnt und somit auch regulatorisch strikter erfasst - warum?

Die Anwendung therapiebegleitender Diagnostika im Rahmen der zielgerichteten Therapie ist ein vergleichsweise junger therapeutischer Ansatz und war zum Zeitpunkt der Einführung der Richtlinie 98/79/EG über In-Vitro-Diagnostika (IVDD) 1998 noch nicht großflächig im Markt etabliert. Therapie-begleitende Diagnostika liefern bekanntlich Biomarker-basierte Informationen, die ausschlaggebend für die Verwendung eines bestimmten pharmazeutischen Produkts sein können.
Das hiermit verbundene Risiko wurde in der bestehenden EU-Richtlinie nicht ausreichend abgebildet. Die Produktgruppe der therapiebegleitenden Diagnostika findet in der Richtlinie keine Erwähnung und wird folglich als „sonstiges IVD“ klassifiziert. Das Konformitätsbewertungsverfahren erfolgt allein durch den Hersteller und somit ohne Einbindung einer Benannten Stelle. Dies steht im deutlichen Gegensatz zur US-amerikanischen FDA, wo therapiebegleitende Diagnostika zumeist in die höchste Risikostufe (Class III) eingestuft werden und es somit eines komplexen Zulassungsverfahrens unter Beteiligung der FDA selbst bedarf. Der Handlungsbedarf wurde durch die Europäische Kommission erkannt und im Rahmen der neuen Verordnung über In-Vitro-Diagnostika (2017/746, IVDR) umgesetzt.

Was hat sich im Detail geändert?

In der neuen EU-Verordnung werden therapiebegleitende Diagnostika nun erstmalig benannt, definiert und, bedingt durch das hohe individuelle Risiko, in die zweithöchste Risikoklasse (Klasse C) eingestuft. Hierdurch ist eine Benannte Stelle in das Konformitätsbewertungsverfahren miteinzubeziehen. Neben den ohnehin deutlich gestiegenen Anforderungen an die klinische Leistungsfähigkeit eines Produktes und den klinischen Nachweis, sieht die neue Verordnung auch ein Konsultationsverfahren zwischen der Benannten Stelle und der für das korrespondierende Arzneimittel (Rx) zuständigen Zulassungsbehörde (EMA oder länderspezifische Arzneimittelbehörden) im Rahmen der Bewertung der Technischen Dokumentation des CDx vor. Dies hängt mit der Einzigartigkeit dieser Produkte zusammen, da CDx gemäß Definition nur in Verbindung mit einem bestimmten Arzneimittel zum Einsatz kommen und somit das effektive Zusammenspiel dieser Kombination durch Arzneimittelbehörde auf der einen Seite und Benannter Stelle auf der anderen Seite bewertet werden muss. Die Interaktion durch das Konsultationsverfahren ist in der Verordnung verpflichtend gefordert und dient der Abstimmung der jeweiligen Entscheidungsprozesse. Die Benannte Stelle trifft innerhalb des Verfahrens in Bezug auf das CDx die endgültige Entscheidung und stellt die EU-Bescheinigung über die Bewertung der Technischen Dokumentation aus, muss hierbei jedoch die Einschätzung der Arzneimittelbehörde bei ihrer Entscheidung berücksichtigen. Die Verantwortlichkeiten und Befugnisse zwischen Benannter Stelle und Arzneimittelbehörde sind in der IVDR klar definiert, jedoch gibt es hier bei der Implementation der Prozesse und Prozeduren noch einiges zu tun.

Was würden Sie den Herstellern von therapiebegleitenden Diagnostika empfehlen?

Zuerst einmal eine enge und zeitnahe Abstimmung mit einer Benannten Stelle, die über entsprechende Kompetenzen verfügt. Hersteller von CDx haben unterschiedliche Anforderungen hinsichtlich des Inverkehrbringens ihrer CDx Produkte unter der IVDR, sei es z.B. die Neuentwicklung eines CDx zusammen mit dem dazugehörigen Arzneimittel (Co-development) oder das Inverkehrbringen von sog. „Legacy Products“ (Bestandsprodukten), also bereits auf dem Markt befindlichen Produkten. Dies sollte frühzeitig mit der Benannten Stelle diskutiert werden. Gerade bei den „Legacy Products“ ist es essentiell, sich früh mit der Neuzertifizierung unter der IVDR zu befassen, da hier viele Produkte bislang kein Konformitätsbewertungsverfahren unter Einbindung einer Benannten Stelle durchlaufen haben und somit vor dem 26.05.2022 auf der Basis der neuen Verordnung neu zertifiziert werden müssen. Auf dem Markt befindliche CDx-Produkte, bislang CE-markiert auf der Basis der Konformitätsbewertung alleinig durch den Hersteller, dürfen ab diesem Datum nicht mehr in Verkehr gebracht werden.
Hier sollte nochmal Erwähnung finden, dass es unter der IVDR kein „Grandfathering“ gibt, d.h. dass auch schon auf dem Markt befindliche Produkte grundsätzlich wie neue Produkte bewertet werden müssen. Gerade deswegen sollten Hersteller frühzeitig eine interne Bewertung der Technischen Dokumentation dieser Produkte vornehmen und diese mit der Benannten Stelle diskutieren. Obwohl die IVDR für Klasse C Produkte prinzipiell ein Stichprobenverfahren bei der Bewertung der Technischen Dokumentationen durch die Benannte Stelle vorsieht, ist dies für therapiebegleitende Diagnostika ausgeschlossen. Hier muss jede Technische Dokumentation ohne Ausnahme vor dem Inverkehr- bringen durch die Benannte Stelle bewertet werden. Wir empfehlen hier einen rechtzeitigen Abgleich der bestehenden Technischen Dokumentation und den erhobenen Leistungsbewertungsstudien mit den Anforderungen der IVDR um zu verhindern, dass bestehende Produkte zukünftig nicht mehr in Verkehr gebracht werden können und somit auch die dazugehörigen Arzneimittel nicht mehr entsprechend der Zweckbestimmung verwendet werden dürfen. Dieses Szenario wird sicherlich Teil der zukünftigen Diskussionen zur Abstimmung der generellen Interaktionsprozesse zwischen uns und den Arzneimittelbehörden sein. Die Frage, die sich hier sicherlich nicht nur aus unserer Sicht stellt ist, wie man sinnvoll fehlende Daten der klinischen Leistungsfähigkeit für ein bestehendes Produkt ergänzen kann. Oftmals ist es aus ethischen Gesichtspunkten nicht gerechtfertigt, neue klinische Studien für solche Produkte aufzusetzen und häufig ist auch kein Probenmaterial für retrospektive Studien mehr verfügbar. Eine generelle Vorgehensweise oder Leitfaden für dieses Problem wird es wohl mittelfristig nicht geben und ist auch schwerlich möglich. Im konkreten Fall kann jedoch geprüft werden, ob z.B. Daten aus der Pharmakovigilanz, des „Post-Market Surveillance“ oder anderer Publikationsquellen in die Bewertung der klinischen Leistung miteinbezogen werden könnten. Dies ist auch in der IVDR so vorgesehen. Der TÜV Rheinland leitet die Arbeitsgruppe der Benannte Stelle bezüglich der Companion Diagnostics, in der spezifische, offene Fragestellungen in der Konformitätsbewertung erarbeitet werden sollen. Dies beinhaltet auch eine enge und inhaltliche Abstimmung mit der EMA.

Was sind die zukünftigen Herausforderungen an Hersteller und Benannte Stellen?

Zuerst einmal eine enge und zeitnahe Abstimmung mit einer Benannten Stelle, die über entsprechende Kompetenzen verfügt. Hersteller von CDx haben unterschiedliche Anforderungen hinsichtlich des Inverkehrbringens ihrer CDx Produkte unter der IVDR, sei es z.B. die Neuentwicklung eines CDx zusammen mit dem dazugehörigen Arzneimittel (Co-development) oder das Inverkehrbringen von sog. „Legacy Products“ (Bestandsprodukten), also bereits auf dem Markt befindlichen Produkten. Dies sollte frühzeitig mit der Benannten Stelle diskutiert werden. Gerade bei den „Legacy Products“ ist es essentiell, sich früh mit der Neuzertifizierung unter der IVDR zu befassen, da hier viele Produkte bislang kein Konformitätsbewertungsverfahren unter Einbindung einer Benannten Stelle durchlaufen haben und somit vor dem 26.05.2022 auf der Basis der neuen Verordnung neu zertifiziert werden müssen. Auf dem Markt befindliche CDx-Produkte, bislang CE-markiert auf der Basis der Konformitätsbewertung alleinig durch den Hersteller, dürfen ab diesem Datum nicht mehr in Verkehr gebracht werden.
Hier sollte nochmal Erwähnung finden, dass es unter der IVDR kein „Grandfathering“ gibt, d.h. dass auch schon auf dem Markt befindliche Produkte grundsätzlich wie neue Produkte bewertet werden müssen. Gerade deswegen sollten Hersteller frühzeitig eine interne Bewertung der Technischen Dokumentation dieser Produkte vornehmen und diese mit der Benannten Stelle diskutieren. Obwohl die IVDR für Klasse C Produkte prinzipiell ein Stichprobenverfahren bei der Bewertung der Technischen Dokumentationen durch die Benannte Stelle vorsieht, ist dies für therapiebegleitende Diagnostika ausgeschlossen. Hier muss jede Technische Dokumentation ohne Ausnahme vor dem Inverkehr- bringen durch die Benannte Stelle bewertet werden. Wir empfehlen hier einen rechtzeitigen Abgleich der bestehenden Technischen Dokumentation und den erhobenen Leistungsbewertungsstudien mit den Anforderungen der IVDR um zu verhindern, dass bestehende Produkte zukünftig nicht mehr in Verkehr gebracht werden können und somit auch die dazugehörigen Arzneimittel nicht mehr entsprechend der Zweckbestimmung verwendet werden dürfen. Dieses Szenario wird sicherlich Teil der zukünftigen Diskussionen zur Abstimmung der generellen Interaktionsprozesse zwischen uns und den Arzneimittelbehörden sein. Die Frage, die sich hier sicherlich nicht nur aus unserer Sicht stellt ist, wie man sinnvoll fehlende Daten der klinischen Leistungsfähigkeit für ein bestehendes Produkt ergänzen kann. Oftmals ist es aus ethischen Gesichtspunkten nicht gerechtfertigt, neue klinische Studien für solche Produkte aufzusetzen und häufig ist auch kein Probenmaterial für retrospektive Studien mehr verfügbar. Eine generelle Vorgehensweise oder Leitfaden für dieses Problem wird es wohl mittelfristig nicht geben und ist auch schwerlich möglich. Im konkreten Fall kann jedoch geprüft werden, ob z.B. Daten aus der Pharmakovigilanz, des „Post-Market Surveillance“ oder anderer Publikationsquellen in die Bewertung der klinischen Leistung miteinbezogen werden könnten. Dies ist auch in der IVDR so vorgesehen. Der TÜV Rheinland leitet die Arbeitsgruppe der Benannte Stelle bezüglich der Companion Diagnostics, in der spezifische, offene Fragestellungen in der Konformitätsbewertung erarbeitet werden sollen. Dies beinhaltet auch eine enge und inhaltliche Abstimmung mit der EMA.